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近日，美國FDA宣布接受創(chuàng)新療法Melflufen(Melphalan Flufenamide)的新藥申請并授予其優(yōu)先審查資格，聯(lián)合地塞米松治療三重難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

所謂“三重難治”是指患者至少對一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗CD38單抗治療無效。預(yù)計FDA將于2021年2月28日做出審批回復(fù)。

◎ 多重耐藥，MM治療困境

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是發(fā)病率第二的惡性血液腫瘤，比白血病更常見，僅次于非霍奇金淋巴瘤，其特征為骨髓漿細胞異常增生，導(dǎo)致骨骼、腎臟等出現(xiàn)問題。

MM目前尚無治愈的療法，大多數(shù)患者會在確診后五年內(nèi)死亡，生存率極低。

近年來，MM的治療在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體方面取得了較大進展，但幾乎所有患者最終仍會出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)。對臨床治療有限的晚期R/RMM患者來說，亟需一種能克服耐藥問題的新療法。

◎ 肽偶聯(lián)藥物：Melflufen

Melflufen是一款肽偶聯(lián)藥物，它將烷化劑與靶向細胞內(nèi)氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起，發(fā)揮抗骨髓活性。由于其高親脂性，能迅速被MM細胞吸收，然后被肽酶水解，釋放具有親水性的烷化劑。

氨肽酶在多種腫瘤細胞中過度表達，尤其是在晚期癌癥或攜帶高突變復(fù)合的腫瘤中，包括復(fù)發(fā)/難治性MM。

在體外試驗中，Melflufen可提高烷化劑在細胞內(nèi)的濃度，殺傷MM細胞的能力比其攜帶的烷化劑高出50倍，可迅速誘導(dǎo)骨髓瘤細胞發(fā)生不可逆的DNA損傷，導(dǎo)致細胞凋亡。

在臨床前研究中，Melflufen對其他多種療法(包括烷基化劑)耐藥的骨髓瘤細胞表現(xiàn)出細胞毒性作用，并顯示出抑制DAN修復(fù)誘導(dǎo)和血管生成的作用。

◎ 臨床試驗療效可期

該申請是基于一項關(guān)鍵性2期臨床試驗(HORIZON)的結(jié)果，該臨床研究評估了靜脈注射Melflufen+地塞米松，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和安全性。試驗數(shù)據(jù)已在2019年美國血液學會(ASH)年會上公布。

結(jié)果顯示：

1.在意向性治療組(n=157)中，總緩解率(ORR)為29%、中位無進展生存期(PFS)為4.2個月、中位總生存期(OS)為11.6個月;

2.在三重耐藥亞組(n=119)中，總體緩解率(ORR)為26%。其中，1例出現(xiàn)了嚴格意義上的完全緩解，19%達到了部分緩解，臨床有效率為40%。

◎ MM新療法迎來“豐收”

上個月，F(xiàn)DA一共做出5項針對實體腫瘤和血液惡性腫瘤的審批及優(yōu)先審查，其中包括3項針對多發(fā)性骨髓瘤。除Melflufen外，還包括：

8月5日，F(xiàn)DA批準抗體偶聯(lián)藥物(ADC)Blenrep(Belantamab Mafodotin-blmf)，作為一種單藥療法，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。這些患者之前接受過至少4種療法后疾病仍然進展，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體。這是全球首個獲批的靶向BCMA(B細胞成熟抗原)的療法，有望改善復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者無藥可用的難題。

8月20日，F(xiàn)DA批準達雷妥尤單抗(Daratumumab，商品名Darzalex)與卡非佐米(Carfilzomib，商品名：Kyprolis)和地塞米松聯(lián)用(稱為DKd方案，兩種給藥劑量)，治療既往接受過1-3線治療后的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。

好醫(yī)友劃重點：多發(fā)性骨髓瘤臨床治療耐藥的問題越來越受到重視，針對耐藥的新療法也正迎來“豐收”。期待更多創(chuàng)新療法能早日進入臨床，造福復(fù)發(fā)/難治性MM患者。