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　　近日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Melflufen(Melphalan Flufenamide，又名Pepaxto)上市，與地塞米松聯(lián)用，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)成年患者。這些患者已接受至少四項前期療法，并且患者對至少一種蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向CD38的單抗產(chǎn)生耐藥性。

　　Melflufen是FDA批準(zhǔn)的首個抗癌肽偶聯(lián)藥物。

　　▌多重耐藥，MM治療困境

　　多發(fā)性骨髓瘤(MM)是比白血病更為常見的一種血液惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于非霍奇金淋巴瘤，其特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致骨骼、腎臟等出現(xiàn)問題。

　　MM常見于中老年人，高發(fā)年齡為50~70歲，又被稱為“銀發(fā)殺手”。

　　MM目前尚無治愈的療法，大多數(shù)患者會在確診后五年內(nèi)死亡，生存率極低。

　　近年來，MM的治療在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展。然而，幾乎所有患者最終會對已有的療法產(chǎn)生耐藥并復(fù)發(fā)。因此，這些復(fù)發(fā)/難治性MM患者仍需新的治療選擇。

　　▌抗癌肽偶聯(lián)藥物：Melflufen

　　Melflufen是一種首創(chuàng)的、靶向氨肽酶的抗癌肽偶聯(lián)藥(PDC)，可將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。氨肽酶存在于所有人類細(xì)胞中，在多種腫瘤中過度表達(dá)，包括多發(fā)性骨髓瘤。

　　不少患友都聽說過抗體偶聯(lián)藥(ADC)，肽偶聯(lián)藥的原理與抗體偶聯(lián)藥類似，是將細(xì)胞毒性藥物分子與細(xì)胞靶向多肽偶聯(lián)，增強藥物精準(zhǔn)性，提高有效性并降低不良反應(yīng)。而且，肽偶聯(lián)藥物成本相對較低、工藝相對簡單，是一種很有前景的靶向藥物類型。

　　Melflufen能迅速將烷化劑馬法蘭(Melphalan)有效荷載傳遞到腫瘤細(xì)胞中。由于親脂性，其能被骨髓瘤細(xì)胞迅速吸收。一旦進(jìn)入細(xì)胞，Melflufen的偶聯(lián)肽會立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑。

　　在體外試驗中，Melflufen能提高烷化劑在細(xì)胞內(nèi)的濃度，迅速誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆的DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，且殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力比其攜帶的烷化劑高50倍。

　　▌臨床試驗數(shù)據(jù)驚艷

　　這一加速批準(zhǔn)是基于HORIZON 2期研究(NCT02963493)的積極數(shù)據(jù)。試驗共納入157例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者均接受2種以上的治療，其中97例為三級難治性疾病，并且以前至少接受了四種療法。

　　試驗的主要終點是ORR，次要終點包括臨床受益率、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)等。

　　2020年歐洲血液學(xué)協(xié)會年會上發(fā)表的試驗數(shù)據(jù)表明：

　　◆ 在經(jīng)過重度治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中，Melflufen聯(lián)合地塞米松治療組患者的總緩解率(ORR)為23.7%，中位反應(yīng)持續(xù)時間(DOR)為4.2個月。

　　◆ 組合療法患者組的中位PFS為8.5個月，中位OS為11.6個月。

　　值得注意的是，該組合療法還在一部分患有髓外疾病的患者(41%)中顯示出活性。

　　目前，該試驗還在繼續(xù)，預(yù)計第二季度公布3期數(shù)據(jù)，期待該組合方案能讓患者從長期治療中獲益。

　　Melflufen聯(lián)合地塞米松方案，有望為預(yù)后較差的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者提供一種新的治療選擇，實現(xiàn)持久緩解，包括三重難治性骨髓瘤患者和髓外疾病(EMD)患者。

　　▌多發(fā)性骨髓瘤獲批療法一覽

　　多發(fā)性骨髓瘤耐藥問題日益受到重視，破解耐藥問題的新療法也越來越多。近年來，MM新療法迎來一波“小高潮”。僅去年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了多項新療法：

　　3月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新藥Sarclisa(Isatuximab-Irfc)聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松，用于既往已接受過至少2種療法(包括來那度胺和一種蛋白酶體抑制劑)的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

　　8月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥Blenrep(Belantamab Mafodotin-blmf)，作為一種單藥療法，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者之前接受過至少4種療法后疾病仍然進(jìn)展，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體。這是全球首個獲批的靶向BCMA的療法。

　　8月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)雷妥尤單抗(Daratumumab，商品名Darzalex)與卡非佐米(Carfilzomib，商品名：Kyprolis)和地塞米松聯(lián)用(稱為DKd方案，兩種給藥劑量)，治療既往接受過1-3線治療后的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。

　　此外，還有CAR-T療法Idecabtagene Vicleucel(Ide-Cel)也已遞交生物制劑許可申請(BLA)。

　　我們期待更多的創(chuàng)新療法獲批，幫助多發(fā)性骨髓瘤患者克服耐藥問題，實現(xiàn)長期生存。