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近日，美國(guó)FDA宣布：批準(zhǔn)“K藥”帕博利珠單抗(商品名：可瑞達(dá)Keytruda)擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)結(jié)直腸癌患者的一線治療。

這是首個(gè)無(wú)需與化療聯(lián)用，治療此類結(jié)直腸癌患者的一線免疫療法，同時(shí)也是首個(gè)基于MSI-H或dMMR生物標(biāo)志物獲批的一線免疫療法。

MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌

正常細(xì)胞里，大約有十幾個(gè)基因和蛋白質(zhì)專門(mén)負(fù)責(zé)DNA錯(cuò)誤修復(fù)，比如MSI和MMR。

在DNA不斷復(fù)制中，由于一些偶然因素會(huì)不可避免地發(fā)生錯(cuò)誤。這時(shí)，這些“修復(fù)師”就會(huì)馬上去修復(fù)錯(cuò)誤，從而維護(hù)細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。

但在一些患者的腫瘤組織中，由于基因突變等原因?qū)е逻@些“修復(fù)師”缺席，DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤無(wú)法得到及時(shí)修復(fù)，就給了癌細(xì)胞產(chǎn)生致癌突變的機(jī)會(huì)，這些癌細(xì)胞攜帶大量基因突變。

不過(guò)，“欲使其滅亡，先令其瘋狂”。這些攜帶大量突變的腫瘤，對(duì)免疫治療藥物更敏感。

大約5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者攜帶MSI-H或dMMR腫瘤。MSI-H和dMMR腫瘤由于細(xì)胞中DNA修復(fù)機(jī)制的異常，導(dǎo)致其基因組中攜帶大量基因突變，使得其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更為敏感。

MSI-H是由于錯(cuò)配修復(fù)缺陷，導(dǎo)致DNA的特定區(qū)域出現(xiàn)非常多的基因突變。最早發(fā)現(xiàn)于結(jié)直腸癌，也可發(fā)生于胃癌、子宮內(nèi)膜癌等。

錯(cuò)配修復(fù)基因(MMR)具有修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配的功能，可維持基因組的穩(wěn)定性和降低自發(fā)性突變的幾率。

dMMR是指MMR缺失，如果用腫瘤標(biāo)本做4個(gè)錯(cuò)配基因的免疫組化蛋白檢測(cè)，即：MLH1、PMS2、MSH2及MSH6，只要這四個(gè)蛋白里面任何一個(gè)表達(dá)缺失的，腫瘤就屬于dMMR。

目前，主要采用三種方法檢測(cè) MSI/MMR

(1)免疫組化法(IHC)：檢測(cè)MMR異常蛋白;

(2)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)：檢測(cè)MSI;

(3)二代基因測(cè)序(NGS)：可以更快速準(zhǔn)確地檢測(cè)整個(gè)基因組的MSI，同時(shí)進(jìn)行腫瘤相關(guān)基因測(cè)序，但費(fèi)用相對(duì)較高。

關(guān)于“K藥”

帕博利珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，通過(guò)阻斷PD-1與其受體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而激活T淋巴細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌細(xì)胞。

通過(guò)阻止這種信號(hào)通路，帕博利珠單抗可幫助人體的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞，并讓MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者獲益。一些MSI-H的患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)答比例明顯更高，達(dá)到約50%。

臨床試驗(yàn)

FDA對(duì)這一適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)多中心、國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、主動(dòng)對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)在307例MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了帕博利珠單抗和化療的效果和安全性。

該研究表明，通過(guò)盲法獨(dú)立審查評(píng)估，接受帕博利珠單抗治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著改善。帕博利珠單抗組的中位PFS為16.5個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組的中位PFS為8.2個(gè)月。不過(guò)仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期的分析以評(píng)估其對(duì)生存的影響。

其實(shí)早在2017年，帕博利珠單抗就已獲FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)基于生物標(biāo)志物的“不限癌種”抗癌藥，治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者。

而在今年6月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了帕博利珠單抗第二個(gè)“不限癌種”的新適應(yīng)癥，二線單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的、具有高組織腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)的實(shí)體瘤患者，這些患者既往治療后疾病進(jìn)展且無(wú)更佳的替代療法。

截至目前，K藥已在全球獲批24個(gè)適應(yīng)證，在國(guó)內(nèi)獲批5個(gè)適應(yīng)證。這項(xiàng)免疫療法正在惠及越來(lái)越多的腫瘤患者。