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近日，F(xiàn)DA宣布，授予新型候選藥物HIF-2α抑制劑MK-6482"突破性療法"認(rèn)定，用于治療林島(Von Hippel-Lindau，VHL)綜合征相關(guān)的腎細(xì)胞癌患者。

這些患者攜帶的非轉(zhuǎn)移性腎癌腫瘤大小小于3厘米。此前，F(xiàn)DA還授予MK-6482“孤兒藥”資格。

◎ VHL相關(guān)腎細(xì)

VHL病是一種罕見(jiàn)的遺傳病，全球患者約20萬(wàn)名。VHL病患者有發(fā)生良性血管腫瘤以及包括腎癌在內(nèi)的多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)60%的VHL疾病患者會(huì)發(fā)展為腎細(xì)胞癌，這也是VHL患者死亡的主要原因。

腎細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌，10個(gè)腎癌患者中大約9個(gè)是腎細(xì)胞癌，而10個(gè)腎細(xì)胞癌中大約有7個(gè)是透明細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，2018年全球約有40.3萬(wàn)腎癌確診病例，約17.5萬(wàn)人死于腎癌。

而透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)是腎細(xì)胞癌中最常見(jiàn)的類型，約占所有腎細(xì)胞癌的80%以上，是一種以惡性上皮細(xì)胞為特征的腫瘤，具有清晰的細(xì)胞質(zhì)和緊密的巢狀生長(zhǎng)模式，并伴有復(fù)雜的樹狀血管。

ccRCC患者在早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者在確診時(shí)病情已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。

◎ 創(chuàng)新藥MK-6482

在大多數(shù)透明細(xì)胞腎癌(約90%)患者中，當(dāng)腫瘤抑制蛋白VHL失活時(shí)，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)蛋白在癌細(xì)胞內(nèi)積累，發(fā)出缺氧這一錯(cuò)誤信號(hào)，激活血管的形成，刺激了腫瘤的生長(zhǎng)。

而MK-6482(原名：PT2977)是一種創(chuàng)新、強(qiáng)效、選擇性的口服HIF-2α抑制劑，靶向缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-2a，可以阻斷細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖以及阻止異常血管形成。

目前，MK-6482的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括晚期腎細(xì)胞癌、VHL相關(guān)性腎細(xì)胞癌以及晚期實(shí)體瘤患者。

◎ 兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)

這項(xiàng)資格認(rèn)定的授予是基于一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)(NCT02974738)的結(jié)果，研究納入了55例晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者。該試驗(yàn)數(shù)據(jù)已在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表。

結(jié)果顯示，中位隨訪13個(gè)月后，患者的總緩解率(ORR，n=13/55)為24%，41例患者病情穩(wěn)定，而完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定的疾病控制率為80%。且該藥的耐受性和安全性良好。

其中，5名高風(fēng)險(xiǎn)患者中有2名出現(xiàn)了部分緩解，40名中風(fēng)險(xiǎn)患者中有10名出現(xiàn)了緩解，10名低風(fēng)險(xiǎn)患者中有1例。

MK-6482在VHL相關(guān)的初治ccRCC患者中顯示出良好的的抗腫瘤活性和耐受性。

目前，VHL疾病相關(guān)的腎細(xì)胞癌患者臨床治療選擇仍然有限，期待新型抗癌藥物MK-6482盡早獲批，無(wú)論是在低、中、高風(fēng)險(xiǎn)還是在嚴(yán)重難治人群中，都能為患者帶來(lái)良好的臨床獲益。