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　　近日，美國FDA批準一種口服缺氧誘導因子抑制劑Belzutifan(Welireg)上市，用于治療vonHippel-Lindau(VHL)疾病相關癌癥患者，如腎細胞癌(RCC)、中樞神經系統(tǒng)(CNS)血管母細胞瘤或胰腺神經內分泌腫瘤(pNET)，這些患者不需要立即接受手術治療。

　　Belzutifan是第一個也是目前唯一一個針對特定類型VHL相關腫瘤患者的全身療法，同時也是首個在美獲批的口服HIF-2α抑制劑療法，為這類患者帶來一種新治療選擇。

　　▌罕見腎細胞癌

　　Von Hippel-Lindau病(VHL)是一種由VHL抑癌基因突變導致的罕見遺傳病，VHL基因是一種重要的腫瘤抑制基因。

　　目前，全球約20萬名確診病例，每36000人中就有一人患上這種病。

　　VHL病患者有發(fā)生良性血管腫瘤以及包括腎細胞癌在內的多種癌癥的風險。高達70%的VHL疾病患者會發(fā)展為腎癌，這也是VHL患者死亡的主要原因。據估計，2020年全球新確診43萬例腎癌患者，死亡病例近18萬。

　　腎細胞癌(RCC)是最常見的腎癌類型，而透明細胞腎細胞癌(ccRCC)是RCC中最常見一種，約占所有腎細胞癌的80%以上。

　　VHL蛋白是一種腫瘤抑制蛋白，一旦其失活，可異常激活癌癥患者體內的缺氧誘導因子-2α(HIF-2α)蛋白。而VHL抑癌蛋白失活，可在約90%以上的ccRCC腫瘤中觀察到。

　　此前，VHL疾病相關癌癥一直沒有獲批的療法。而ccRCC雖有部分獲批的一線療法，但只有少部分患者可完全緩解，多數患者在一年內疾病仍進展，亟需更好的治療方案。

　　▌創(chuàng)新HIF-2α抑制劑：Belzutifan

　　Belzutifan(MK-6428)是一種新型、選擇性小分子口服HIF-2α抑制劑。當腫瘤抑制蛋白VHL失活時，HIF-2α蛋白在癌細胞內積累，發(fā)出缺氧這一錯誤信號，激活血管的形成，刺激腫瘤的生長。

　　在超過90%的透明細胞RCC腫瘤中觀察到這種VHL失活，從而導致VHL蛋白缺陷和假性低氧狀態(tài)。

　　目前，Belzutifan的多項臨床試驗正在進行中，包括晚期RCC、VHL相關性RCC以及晚期實體瘤患者。

　　此前，FDA曾授予該藥孤兒藥資格、突破性療法認定以及優(yōu)先審評資格，用于治療VHL病相關腎癌患者。

　　用藥方面：Belzutifan(40mg片劑)的推薦劑量為一次120mg，每日一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

　　▌緩解率50%以上，不同類型患者均達到主要終點

　　這一批準是基于Study 004研究的積極數據。Study 004是一項開放標簽試驗，入組61名確診的VHL相關癌癥患者，每天接受120mg劑量的Belzutifan，直至疾病進展或出現不可接受的毒性，中位持續(xù)時間為68周。

　　治療VHL相關RCC的主要療效終點是客觀緩解率(ORR)，其他療效終點包括反應持續(xù)時間(DoR)和反應時間(TTR)。

　　結果顯示：

　　· 在VHL相關RCC患者中，Belzutifan治療組的ORR為49%，均為部分緩解。其中，56%的患者緩解持續(xù)時間≥12個月;中位TTR為8個月。

　　· 在VHL相關的CNS血管母細胞瘤患者中，Belzutifan治療組的ORR為63%，完全緩解率為4%，部分緩解率為58%。其中，73%的患者緩解持續(xù)時間≥12個月;中位TTR為3個月。

　　· 在VHL相關pNET患者中，Belzutifan顯示出的ORR為83%，完全緩解率為17%，部分緩解率為67%。其中，50%的患者緩解持續(xù)時間≥12個月;中位TTR為8個月。

　　不過，試驗中的三組均未達到中位緩解持續(xù)時間(DoR)。

　　此外，接受Belzutifan治療的患者中，近一半的VHL相關RCC患者，以及大多數VHL相關的CNS血管母細胞瘤和pNET患者的腫瘤體積縮小。

　　Belzutifan在不同類型的VHL相關癌癥患者中均獲得了較好的臨床緩解率，為這一罕見遺傳病患者帶來了一種重要的非手術治療方案，不僅解決了這一未滿足的醫(yī)療需求，還有望改變部分VHL相關腫瘤患者當前的治療模式。